IKKE DENNE Myelomatose

Oversikt over artikkelen:

Fysiologi

Myelomatose er en ondartet plasmacellesykdom som kommer fra benmargen. Benmargen finnes i hulrommet i alle større knokler (figur 1). Inne i benmargen dannes alle blodcellene, som deretter frigis til blodbanen, blant annet de røde blodcellene, de hvite blodcellene og blodplatene. Myelomatose kommer fra plasmaceller, som er en spesiell type hvite blodceller. Funksjonen til de hvite blodcellene er å bekjempe infeksjoner i kroppen. Plasmaceller utvikles fra aktiverte B-celler, som danner og skiller ut antistoffer rettet mot sykdomsfremkallende bakterier, virus, parasitter eller sopper (patogener). Antistoffene er utformet slik at de gjenkjenner helt bestemte patogener. I lymfeknutene blir B-celler som er spesifikt rettet mot den aktuelle nye infeksjonen, valgt ut, aktivert og oppformert (figur 2). Dette skjer ved hjelp av såkalte T-hjelpeceller (en annen type hvite blodceller). T-cellene gjenkjenner det samme spesifikke patogenet og de samme signalmolekylene (cytokiner) som T-hjelpecellene produserer etter interaksjon med B-cellene. Deretter kan utvalgte B-celler bli differensiert til enten plasmaceller eller Bhukommelsesceller. Plasmacellene produserer deretter store mengder antistoff som fordeles rundt i kroppen med blodet og binder seg til patogenet. Immunforsvarets øvrige komponenter og celler kan nå lettere identifisere patogenet og bekjempe det. Når infeksjonen er overstått, vil en del av plasmacellene overleve i benmargen. Fordi det skjer en utvikling av de langlivete plasmacellene sammen med B-hukommelsesceller, kan kroppen neste gang den utsettes for patogenet, bekjempe det raskt og effektivt før det rekker å oppstå symptomer. Det er blant annet denne mekanismen man utnytter når man vaksinerer mot meslinger.

Antistoffer kalles også av og til immunglobuliner. Immunglobuliner er bygd opp av to «tunge» og to «lette» proteinkjeder. Immunglobulinet har to områder som binder antigener. Dette er områdene som gjenkjenner og binder seg til den sykdomsfremkallende organismen. Dessuten har immunglobulinet en «konstant Fc»-region. Det er denne delen som kroppens øvrige immunforsvar gjenkjenner når den skal finne og ødelegge organismen som har trengt seg inn. I kroppen finnes det fem typer av immunglobulin: IgG, IgA, IgE, IgD og IgM. Hvilken type immunglobulin det er tale om, bestemmes av hvilken tung kjede proteinet inneholder. IgM er immunglobulinet som kroppen produserer i den akutte infeksjonsfasen. Cellene som produserer dette antistoffet, finnes derfor ofte i lymfeknutene, der den sykdomsfremkallende organismen først blir oppdaget. Hvis denne cellen blir malign, får man derfor normalt ikke myelomatose/benmargskreft, men derimot en type lymfekreft som kalles lymfoplasmacytisk lymfom eller Mb. Waldenström. Hvis plasmacellen som produserer en av de fire andre typene av immunglobulin, blir malign, får man derimot myelomatose. I tillegg til den tunge kjeden består immunglobulinet også av to lette kjeder. Disse lette kjedene kan være av typen kappa eller lambda. Normalt produserer kroppen en liten del av disse kjedene helt naturlig. I så fall er det som regel tale om en likelig fordeling mellom typene kappa og lambda. De lette kjedene finnes bare i ganske lave konsentrasjoner i blodet, da de lett blir filtrert ut med urinen, noe som også er grunnen til at de kalles lette kjeder (figur 3).

Epidemiologi og patogenese

Myelomatose utgjør cirka 1 % av alle kreftformer1 og er den nest hyppigste av de hematologiske kreftformene. I Danmark er det omtrent 350 nye tilfeller per år.2 Den rammer menn og kvinner nesten like hyppig, med en lett overrepresentasjon av menn. Sykdommen opptrer med økende hyppighet jo eldre populasjonen er. Den forekommer sjelden hos personer under 40 år. Medianalderen til en nylig diagnostisert pasient er omtrent 70 år.2 Sykdommen er dessverre fortsatt uhelbredelig, men den forventede restlevetiden hos en pasient som nylig har fått konstatert sykdommen, øker år for år takket være innføring av nye og mer effektive behandlinger. Gjennomsnittslevetiden ligger for tiden på omtrent 5 år for hele pasientpopulasjonen.1 Alder på diagnosetidspunktet er avgjørende for den forventede restlevetiden, og den yngre halvdelen av pasientene lever cirka 2 år lenger enn den eldre halvdelen. Hvorfor sykdommen oppstår hos noen personer og ikke andre, vet man fremdeles ikke. Der er funnet mange genetiske mutasjoner som forekommer med økt hyppighet hos myelomatosepasienter. Ingen av disse mutasjonene er imidlertid i seg selv nok til med sikkerhet å fremkalle sykdommen. Dessuten kan de finnes hos personer som ikke har myelomatose. Vi vet imidlertid at bestemte genetiske forandringer medfører at sykdommen har et mer aggressivt forløp. Dette er genmutasjoner som vanligvis oppstår gjennom livet, og ikke noe man normalt er født med. Myelomatose oppstår når det skjer en malign transformasjon av plasmacellen som forekommer naturlig i benmargen. Den maligne transformasjonen består i at cellen unngår kroppens naturlige reguleringsmekanisme for cellevekst og celledød. Det skjer blant annet ved at de genetiske mutasjonene som har oppstått, fører til økt aktivering av onkogener (økt uregulert cellevekst) og nedsatt produksjon av tumorsuppressorgener (redusert celledød). Dette medfører at de maligne plasmacellene, det vil si myelomceller, i tiltagende mengde hoper seg opp i benmargen.

M-komponent og serumfrie lette kjeder

De normale plasmacellene produserer antistoff rettet mot ulike sykdomsfremkallende organismer. Siden kroppen har blitt utsatt for og er forberedt på å støte på et meget stort antall forskjellige mikroorganismer, inneholder den også et meget stort antall immunglobuliner. Disse er litt forskjellige når det gjelder området som binder antigener. Det normale antistoffet i kroppen kan anskueliggjøres ved en såkalt serumprotein-gelelektroforese (figur 4). Denne undersøkelsen består i at serumet fra en blodprøve trekkes ned gjennom en gel ved hjelp av en elektrisk gradient. Proteinene i serumet blir så avleiret forskjellig i gelen avhengig av proteinets størrelse og elektriske ladning. Albumin er proteinet det finnes mest av i serum, og det danner den største toppen hos friske personer. Antistoffene, som ligger i fraksjonen som kalles gammaᵧ, danner en mindre veldefinert topp, da de enkelte antistoffene er litt forskjellige. Hvis man har myelomatose, blir det derimot dannet unødvendig mye antistoff på grunn av klonal ekspansjon av en celle. Alt det syke antistoffet vil derfor være helt likt, og derfor blir det avleiret på ett sted under gel-elektroforesen. Man sier derfor at det dreier seg om en monoklon, noe som vanligvis kalles en M-komponent. M-komponenten deles inn i type IgG, IgA, IgD, IgE eller IgM alt etter hvilken tung kjede den inneholder. M-komponentmålinger kan som regel brukes til å følge utviklingen i sykdommen hos den enkelte pasienten. Hvis sykdommen blir verre og det kommer flere myelomceller, frigis det mer av M-komponenten til blodet. Omvendt, hvis sykdommen reduseres under en behandling som gis, blir det frigitt en mindre mengde av M-komponenten til blodet. Immunglobulin er imidlertid et relativt komplekst molekyl, og det er forskjellig hvor tilbøyelig den enkelte kreftcellen er til å danne det. Man kan derfor ikke bruke størrelsen til Mkomponenten til å sammenligne kreft fra person til person. Faktisk har myelomcellen helt mistet evnen til å danne intakt immunglobulin hos cirka 20 % av pasientene.2 Et stort flertall av kreftcellene kan imidlertid fortsatt danne de lette kjedene. Det er derfor fremdeles mulig å finne klonalt protein hos disse pasientene ved hjelp av en gel-elektroforese. Man må bare undersøke urinen i stedet, da de lette kjedene blir utskilt der. Man sier at disse pasientene har lettkjedemyelomatose. På tross av at de lette kjedene skilles ut raskt i urinen, er det nå kommet en metode for å måle de ganske lave konsentrasjonene som tross alt finnes i blodet. Denne målingen kan brukes som supplement til målingen av M-komponenten i urinen. Analysen måler imidlertid ikke bare den klonale komponenten, men også de lette kjedene som forekommer naturlig. Det man i stedet utnytter for å kunne vurdere eventuell klonalitet, er at kroppen normalt produserer cirka like mye normalt kappa- og lambdaprotein. Det kan forekomme mer protein med lette kjeder naturlig i blodet, for eksempel ved infeksjoner, da det produseres mer antistoff. Det kan også skje hvis nyrene fungerer dårlig og de lette kjedene dermed utskilles langsommere. I slike tilfeller vil forholdet mellom kappa og lambda imidlertid fortsatt være omkring 1:1. Hvis det derimot er mer lettkjedeprotein i blodet på grunn av en klonal ekspansjon av myelomceller, vil denne klonen bare danne én type lette kjeder, og forholdet mellom kappa og lambda vil derfor bli mer og mer skjevt. En sjelden gang mister myelomcellen helt evnen til å danne både intakt immunglobulin og lette kjeder. I disse tilfellene har man ikke-sekretorisk myelomatose. Da kan det være nødvendig å ta benmargbiopsier løpende for å holde øye med utviklingen i sykdommen.