Myelomatose

 
Innhold i artikkel

Introduksjon og epidemiologi

Myelomatose er den vanligste kreftsykdommen i hematologien, med en insidens i Norge på ca. 8 per 100 000 innbyggere. Dette er høyest i Europa1, og høyest i vestlige land, men lavere insidens enn hos mennesker med etnisk bakgrunn fra Afrika. Det er også den hematologiske sykdommen som gir mest helsetap per pasient, målt i tap av kvalitetsjusterte leveår2, og den sykdommen som utgjør den største arbeidsbyrden i hematologien på lokalsykehus og områdesykehus i Norge. Dette er en konsekvens av prevalensen og at behandlingen er desentralisert og utføres på mer eller mindre alle landets sykehus. Med økende kompleksitet i behandlingen og økende krav om spesialkompetanse i kreftbehandling er dette en situasjon som i økende grad kommer til å være under press i årene som kommer.
Median alder for diagnose er i forskjellige studier mellom 66 og 71 år, men sykdommen er ikke en sjeldenhet i 50-åra eller sent i 40-åra. Under 40 er det imidlertid få som diagnostiseres med myelomatose. Det er noe vanligere hos menn enn hos kvinner (1,4:1), og noe økt risiko hos førstegradsslektninger til pasienter med myelomatose eller andre B-cellemaligniteter.

Etiologi

Kreftcellen ved myelomatose er en plasmacelle, som (oftest) produserer enten komplette immunglobuliner eller kun frie lette kjeder (kappa eller lambda). Den har utgangspunkt i en B-lymfocyttcelle som har vært gjennom modning i lymfeknuten hvor den både har gjennomgått somatiske mutasjoner for å tilpasse seg sitt antigen, og byttet immunglobulinklasse fra IgM til (vanligvis) IgA eller IgG. Den kan se ut som en vanlig plasmacelle morfologisk, men kan også ha et mer umodent utseende. Bakgrunnen for den maligne transformasjonen er – som ved andre kreftsykdommer – genetiske endringer. Det er ingen kjente av disse som er hverken nødvendige eller tilstrekkelige for sykdomsutvikling, flere forskjellige aberrasjoner må være til stede. Likevel er det noe helt spesielt med området på kromosom 14 der den tunge immunglobulinkjeden har sin genetiske kode. Dette området «kuttes» og rearrangeres under endringen fra IgM til et modnere immunglobulin, og i myelomatoseceller er dette området translokert til et annet kromosom i cirka 50 % av tilfellene. I de resterende tilfellene ser man oftest trisomier, som er antatt å skyldes en genetisk instabilitet av uklar årsak.
Bortsett fra en lett økning hos menn, personer med afrikansk bakgrunn og personer med førstegrads- slektninger med myelomatose, er det lite klare risikofaktorer for sykdommen. Noen indisier relatert til insektmidler og røntgenstråling er det, men dokumentasjonen er tynn.

Klinisk presentasjon og patofysiologi

Behandlingstrengende/aktiv myelomatose har vært definert ut fra de såkalte CRAB-kriteriene3. CRAB er et akronym for hyperCalcemi, Renal svikt (nyresvikt), Anemi og Bensykdom, og alle disse har en klar patofysiologisk sammenheng med den klonale plasmacellesykdommen. Vi tar dem punktvis.
Anemi er en naturlig del av alle hematologiske maligniteter, men forskjellen til myelomatose er på hvilken malign infiltrasjonsgrad den inntrer. Ved de fleste leukemier, for eksempel KLL og akutte leukemier, må en betydelig grad av benmargen være fylt opp av de ondartede cellene. Ved myelomatose kan anemien inntre mye tidligere, allerede når plasmacellene utgjør mellom 10 og 20 % av cellene, ofte lavere jo eldre pasienten er. Bakgrunnen for dette er påvirkningen myelomatosecellene har på produksjonen av de røde blodcellene. I motsetning til sykdommer med høyere infiltrasjonsgrad er det mindre vanlig med trombocytopeni og nøytropeni.
Bensykdommen, som kanskje er det mest karakteristiske for myelomatose, har en lignende årsak. De maligne plasmacellenes effekt på osteoblaster og osteoklaster forrykker balansen dem imellom og gjør at bennedbrytning dominerer over benoppbygning. Dette resulterer i den typiske forekomsten av såkalte osteolytiske lesjoner. Dette er lokaliserte destruksjoner av kortikalt benvev, visualisert på røntgenundersøkelser som utstansinger – eller hull – i de store knoklene. Man ser dette i caput, i det aksiale skjelettet (virvelsøyle, ribben, bekken) og i de store rørknoklene (overarm, lårben). Det er ikke vanlig å se lesjoner i mer distale skjelettstrukturer. Man kan også se dette som en mer generalisert osteoporose, men da er det vanskeligere å være sikker på at det skyldes myelomatosen. Denne tilstanden – som kan være asymptomatisk eller forbundet med smerte – gjør at sykdommen kan debutere med en patologisk fraktur.

Hyperkalsemi er en konsekvens av bensykdommen. Kalsium frigjøres fra skjelettet av den økte bennedbrytningen, og gir symptomer som ved hyperkalsemi av andre årsaker. En forskjell er at malign hyperkalsemi ofte er mer behandlingsrefraktær enn hyperkalsemi av andre årsaker. I de fleste tilfeller manifesterer ikke kalsiumfrigjøringen seg som hyperkalsemi hvis ikke det er en viss grad av nyresvikt. I motsatt fall skilles i de fleste tilfeller overskuddet av kalsium ut i urinen.

Nyresvikten ved myelomatose kan ha en kompleks bakgrunn, men det viktigste er det vi kaller cast (sylinder) nefropati. Man ser denne tilstanden oftest ved myelomatose med mye utskillelse av frie lette kjeder, og det er disse lette kjedene som skaper problemene. Det som vanligvis er mekanismen, er at store mengder frie lette kjeder filtreres gjennom glomeruli og avleires i nyretubuli. Dette gir både tubuliskade og obstruksjon av gjennomstrømningen. Mange pasienter debuterer med akutt nyresvikt, men i de fleste tilfeller er dette utløst av en interkurrent faktor som dehydrering eller infeksjon, og lar seg i hvert fall delvis reversere. Noen ganger ender likevel pasienter opp i dialyse, men oftest lar også dette seg reversere. Også andre manifestasjoner er vanlige. Vekttap og slapphet kan man se, og noen pasienter har hyppige infeksjoner. Spesielt vanlig er det med infeksjoner med kapselkledde bakterier, hvorav pneumokokksykdom, oftest pneumoni, er det man ser mest. Hos enkelte pasienter ser man ekstramedullær tumorvekst, oftest etter gjennombrudd av skjelettet. Mest dramatisk er dette i spinalkanalen der tverrsnittslesjon er en fryktet komplikasjon til sykdommen. Mistanke om dette bør lede til rask utredning og behandling.

De vanligste symptomene, og deres hyppighet, er som følger:

  • Anemi 70–75 %
  • Bensmerte 55–60 %
  • Nyresvikt 45–50 %
  • Fatigue/slapphet 30–35 %
  • Hyperkalsemi 25–30 %
  • Vekttap 20–25 %

Forstadier og diagnostiske kriterier

MGUS

Alle myelomatosetilfeller forutgås av en asymptomatisk plasmacelleklon som er til stede i årevis, en såkalt MGUS, som går uoppdaget hos mange av pasientene4. MGUS står for Monoklonal Gammopati av Ukjent Signifikans (betydning), og er kjennetegnet av en monoklonal komponent (M-komponent) i enten serum- eller urinelektroforesen, uten at det er noen symptomer eller organskade fra sykdommen. Det som har vært kalt «symptomatisk myelomatose», nå «aktiv myelomatose», er når en slik M-komponent er til stede sammen med symptomer eller organskader (antatt) forårsaket av myelomatoseklonen. Det er altså disse organskadene (CRAB – se ovenfor) som har definert at en MGUS har gått over til behandlingskrevende myelomatose, og kriterier er blitt laget for å sikre en enhetlig tilnærming til dette, både i studier og utenfor. Når det gjelder bensykdom, er det tilstrekkelig at det er til stede én sikker osteolytisk lesjon, mens for de andre kriteriene er det laget terskelverdier (se tabell).

Ulmende myelomatose

For mange år siden ble det klart at andelen plasmaceller i benmargen og størrelsen på M-komponenten betydde mye for hvor stor risiko man hadde for at en MGUS-tilstand utviklet seg videre til myelomatose (eller AL-amyloidose, se under differensialdiagnoser). Man valgte da å definere et mellomstadium, ulmende myelomatose, med en betydelig høyere risiko for utvikling til behandlingstrengende sykdom, hvis pasienten enten hadde ≥ 10 % plasmacelleandel i benmargen og/eller ≥ 30 g/l M-komponent i blodet (se tabell). Etter disse kriteriene har MGUS ca. 1 % årlig risiko for «malign transformasjon», mens pasienter som oppfyller kriterier for ulmende myelomatose (smouldering myeloma på engelsk), de første 5 årene har 10 % årlig risiko for en slik videreutvikling. Etter 5 år flater dette ut, og den resterende populasjon har en risiko som ligner på MGUS-gruppen.5




























Tabellen viser kriterier for MGUS, ulmende myelomatose og aktiv myelomatose.3
MGUSUlmende myelomatoseAktiv myelomatose
S-M-komponent IgA/IgG < 30 g/l og klonale plasmaceller i benmarg < 10 % og ingen myelomatosedefinerende kriterier* eller amyloidoseS-M-komponent type IgA/IgG ≥ 30 g/l og/eller klonale plasmaceller i benmarg 10–60 % og/eller Urin-m-komponent <500mg/24h og ingen myelomatosedefinerende kriterier*Klonale plasmaceller i benmarg ≥ 10 % eller i biopsi fra tumor og minst ett myelomatosedefinerende kriterium*
*Myelomatosedefinerende kriterier
Organskade attribuert til plasmacelleklonen

  • Hyperkalsemi (kalsium > 2,75 mmol/l)

  • Nyresvikt (kreatinin > 177 µmol/l eller eGFR < 40 ml per min)

  • Anemi (Hb >2 g/dl under normalen, eller < 10 g/dl)

  • Minst en osteolytisk lesjon ved røntgen eller CT


Biomarkører

  • Klonale plasmaceller i benmarg ≥ 60 %

  • Ratio mellom involvert og uinvolvert lettkjeder ≥ 100

  • > 1 fokal lesjon i benmarg på MR


Nye kriterier for myelomatose (2014)3

De offisielle kriteriene for diagnoser i dette feltet defineres av International Myeloma Working Group (IMWG), en internasjonal gruppe som også har norske medlemmer. CRAB-kriteriene var sentrale i de forrige kriteriene som ble skrevet, i 2003, men de siste årene er det blitt klart at prognosen er dårligere hvis man venter med behandling til organskade oppstår. Kriteriene for behandlingstrengende sykdom ble derfor endret i 2014, til å inkludere biomarkører for høyrisikosykdom forutsatt at pasienten hadde ≥ 10 % klonale plasmaceller i benmargen. Mange biomarkører ble studert, og man valgte de tre kriteriene som ga minst 80 % risiko for CRAB-utvikling i løpet av 2 år. Disse var plasmacelleandel i benmargen > 60 %, lettkjederatio > 100, og > 1 lesjon i benmargen ved MR-undersøkelse. Til sammen får man da de kriteriene man ser i tabellen. Man behandler altså nå flere pasienter som ikke har symptomer.

Lettkjedesykdom

I de fleste tilfeller (ca. 80 %) produserer myelomatosecellene et komplett immunglobulin, oftest av IgG eller IgA type. De genetiske og epigenetiske endringene som inntrer i kreftcellene, gjør imidlertid at de noen ganger slutter å produsere komplette immunglobuliner, og det som da gjenstår er produksjon av frie lette kjeder (såkalt lettkjedesykdom). Disse er for den enkelte klon alltid av enten kappa eller lambda type. Det er i hovedsak ved produksjon av komplette immunglobuliner at en M-komponent er synlig i serum- elektroforesen, og den klonale tumormarkøren ved lettkjedesykdom må derfor påvises på annen måte. Det vanligste har vært å gjøre elektroforese av urinen, hvor mengden protein er mye lavere slik at det er lettere å påvise de lette kjedene, og fordi lette kjeder filtreres til urinen. Ulempen er at konsentrasjonen varierer etter hvor mye urinvolum som produseres, og spotprøver kan derfor ikke brukes som en kvantifisering, til dette må man bruke døgnurin for å få et svar på hvor mye lette kjeder som skilles ut i løpet av et døgn.

De siste årene har det etablert seg en annen metode som omgår dette problemet. Måling av frie lette kjeder (FLC) i blod gir et kvantitativt bilde av kappa- og lambdamengden som kan følges fra gang til gang. Normalt skal forholdet mellom dem være relativt nært 1 (0,26–1,65), men når en klon produserer mer av kappa eller lambda, blir kappa/lambda-ratioen unormal. Man bruker disse verdiene på flere måter. For det første som et forhold som sier noe om «M-komponent-størrelsen», da bruker man differansen mellom den involverte og den uinvolverte lettkjeden, dFLC. Dette brukes også til responsevaluering. For det andre som en definisjon av aktiv myelomatose, hvor man bruker kappa/lambda-ratioen med den involverte lettkjeden øverst i brøken.

Svært sjelden ser man tilfeller der det ikke produseres hverken komplette immunglobuliner eller frie lette kjeder. Da må sykdommen følges med regelmessige benmargsprøver, med tillegg av PET-undersøkelser.

Differensialdiagnoser

Plasmacellekloner er vanlige og kan gi mange sykdomsmanifestasjoner. Den vanligste er myelomatose, men det finnes andre som vi skal gå kort igjennom her.

Plasmacytomer6

Solitære plasmacytomer er bioptisk verifiserte plasmacelletumorer der man ikke finner samtidig klonal sykdom i benmargen. For å bekrefte at disse er solitære, må det gjøres MR av ryggsøylen og bekken. Plasmacytomene kan sitte i både ben og i bløtvev, og behandles i begge tilfeller vanligvis med stråling lokalt. Kirurgi kan noen ganger være aktuelt. Rundt 10 % av pasienter med solitære plasmacytomer utvikler myelomatose i løpet av 3 år. Hvis utredningen påviser flere biopsiverifiserte plasmacytomer, behandler man vanligvis som for myelomatose.

Solitære plasmacytomer med margaffeksjon har samtidig påvist lavgradig klonal plasmacellesykdom i benmargen, tilsvarende en MGUS-tilstand. Utredningen må også her inneholde MR av columna og bekken, og utelukkelse av kriterier for behandlingskrevende myelomatose. Hvis plasmacytomet går ut fra ben, vil rundt 60 % utvikle myelomatose i løpet av 3 år, hvis fra bløtvev gjelder dette ca. 20 %. Behandlingen er vanligvis lokal stråling, selv om kirurgi noen ganger kan være aktuelt.

Sykdommer forbundet med M-komponenten

Mange forskjellige sykdommer har sammenheng med effekter skapt av M-komponenten eller de frie lette kjedene. Ved noen av disse er mekanismene velbeskrevet; ved andre er det mer usikkert hvordan dette henger sammen.

AL-amyloidose er den vanligste, og ses med en insidens på 1–2/100 000. Ved denne sykdommen avleires de klonale lette kjedene i forskjellige organer og gir organsvikt. Avleiringene er i form av såkalt amyloid, og elektronmikroskopisk ser man den lett gjenkjennelige fibrillestrukturen. Kongorødt brukes lysmikroskopisk for å påvise amyloid. De vanligste organaffeksjonene er nyre (nefrotisk syndrom), hjerte (diastolisk dysfunksjon), nerver (polynevropati og autonom dysfunksjon), GI-traktus (diaré, obstipasjon, magesmerter, blødninger) og bindevev (karpaltunnelsyndrom og makroglossi). Lever er regelmessig affisert, men gir lite kliniske symptomer. Diagnosen stilles ved biopsi av enten affisert organ eller subkutant fettvev, og behandlingen baserer seg mye på myelomatosebehandling. Pasientene er imidlertid mer utsatt for bivirkninger, og man ser ofte en dekompensasjon av hjertesvikten under behandling hos pasienter som har dette. Overlevelsen varierer med hvilket og hvor mange organer som er affiserte, med hjertesvikt som den alvorligste faktoren. 10–15 % av pasienter med myelomatose har samtidig AL-amyloidose, og har en dårligere prognose.

POEMS syndrom er en relativt lite forstått plasmacellesykdom med mange mulige symptomer. De diag- nostiske kriteriene krever tilstedeværelse av polynevropati og en klonal plasmacellesykdom, i tillegg til noen andre kriterier. Navnet POEMS er et akronym etter noen av de vanligste funnene ved sykdommen: Polynevropati, Organomegali, Endokrinopati, M-komponent og (Skin) hudforandringer. Et kjennetegn som skiller POEMS fra andre plasmacellesykdommer, er at den klonale sykdommen nesten utelukkende er lambda positiv. Nylige funn tyder på at det i tillegg kun er enkelte varianter av lambdakjedens variable region som er forbundet med denne sykdommen. Måling av VEGF er en del av både diagnostikken og responsevalueringen av sykdommen, og kan tenkes å være involvert i patogenesen. Behandlingen av POEMS baserer seg som AL-amyloidose på erfaringer fra myelomatosebehandlingen. Mange andre varianter og sykdommer finnes, og oftest er det nyrene som blir skadet. Eksempler er light chain deposition disease, heavy chain deposition disease, Fanconis syndrom samt forskjellige former for kryoglobulinemi. En nærmere omtale av disse faller utenfor rekkevidden av denne teksten.

Prognose

Prognosen ved myelomatose har bedret seg betydelig de siste 10–15 årene, og per i dag antar man at median overlevelse for pasienter som er unge og spreke nok til å motta all tilgjengelig behandling, er mellom 8 og 10 år. For alle pasienter er 5-årsoverlevelsen i Norge litt over 60 %7. Disse tallene skjuler imidlertid store forskjeller mellom enkeltpasienter. Noen pasienter har en meget aggressiv sykdom med behandlingsrefraktær sykdom eller eventuelt raske tilbakefall etter behandling. En signifikant andel pasienter dør fortsatt i løpet av de første 1–2 årene med behandling. På den andre siden er det gradvis en større del av pasientene som har meget lange remisjonsperioder, og noen av dem rekker ikke å få tilbakefall før de til slutt dør av noe annet. Paradigmet med myelomatose som en ikke-kurabel sykdom er utfordret, og en stegvis intensivering av behandlingen ser ut til å kurere en liten, men gradvis større andel.

ISS

Mange modeller har vært og er i bruk for å informere leger, pasienter og pårørende om hva man kan vente seg av den enkeltes sykdom, og de vanligste vil gjennomgås her. Durie-Salmon-stadium har tidligere vært mye brukt, men er ikke like viktig i dag. Den av dagens modeller som har levd lengst, er International Staging System, eller ISS. ISS er veldig enkel i bruk, mye brukt og godt validert. Scoringen bruker to enkle blodprøver, albumin og β2-mikroglobulin, og deler opp pasientene i tre grupper (tabell). Selv om det er visse formeninger om det, har man ikke noen full forståelse av hvorfor dette er gode markører, spesielt β2-mikroglobulin har vært vanskelig å forklare fullt ut. Uansett er dette en god modell.

FISH

Som nevnt tidligere er det vanlig med translokasjoner som involverer kromosom 14. Disse har i hovedsak dårligere prognose enn de resterende, som oftest har trisomier. Translokasjonene deles opp i de som gjenspeiler den dårligste prognosen, og de man klassifiserer som intermediære. Forskjellige studier har vist noe divergerende resultater, og det er ikke fullstendig enighet om hvilke translokasjoner som havner i hvilken kategori. I tillegg har det kommet resultater med noen behandlinger som til dels kompenserer for enkelte høyrisikomarkører. I tillegg til mange av kromosom 14-aberrasjonene (tabell) er også delesjon av 17p et meget dårlig tegn. Del 17p kjenner vi også fra mange andre maligniteter, og den er gjennomgående negativ. Grunnen til dette er at P53-proteinet som sitter på denne armen, er nøkkelen til cellenes selvdestruksjonsmekanisme, og når denne mangler vil mange celler som ellers ville gått i apoptose, fortsatt leve og formere seg videre.

Revidert ISS (R-ISS)

I 2015 ble det publisert en kombinasjon av de to ovennevnte (ISS og FISH) med tillegg av LD, som også øker ved mer aggressiv sykdom (tabell).8 R-ISS er altså et forsøk på å lage en felles prognostisk score for disse pasientene. Populasjonen som ble studert, var drøyt 3000 pasienter fra 11 forskjellige studier, og scoren er senere validert i andre populasjoner. Nå refererer de fleste studier til både ISS, R-ISS og FISH ved rapportering av resultater.

Andre

Man vet i tillegg at dårlig funksjonsstatus, høy alder, nyresvikt, benmargssvikt og høy plasmacelleandel gir en dårligere prognose. Disse er ikke nødvendigvis helt uavhengige av de andre, og brukes ikke direkte i prognostiske modeller. Det som imidlertid er brukt i økende grad i studier, er genekspresjonsanalyser. Mange varianter finnes, og får gjerne navn etter hvor mange gener man ser på ekspresjon av (f.eks. GEP-70, som ser på ekspresjonen av 70 gener).9 Utgaver av dette vil sannsynligvis bli sentrale i årene som kommer, men krever nok at undersøkelsene blir bedre dokumentert og rimeligere i bruk. En generell regel er at med få unntak bruker vi ikke noen prognostisk informasjon til å velge behandling til pasientene. Den beste behandlingen gir i all hovedsak det beste resultatet for alle pasientene, i hvert fall ut fra det vi vet i dag.

Behandling

Hovedbehandlingen for myelomatose handler om å ta livet av plasmacellene med medikamentbehandling, men begrenset stråling brukes også hos enkelte pasienter. Medikamentene gis nesten alltid i kombinasjoner, og de siste 15 årene har det vært en stor økning i antall medikamenter og antall testede og publiserte kombinasjoner. Denne utviklingen har ført til en stor økning i overlevelsen, men samtidig er behandlingsvalgene blitt flere og vanskeligere. Pasientene behandles ved de fleste sykehus i Norge, og kompleksiteten vil kunne bli en utfordring for de lokale behandlerne.



































Tabell. Forskjellige måter å vurdere prognose i myelomatosepasienter. Per idag er Revidert ISS den mest aksepterte globale modellen.9
ISSFISHRevidert ISSAndre
LavrisikoISS1 β2-mikroglobulin < 3,5 mg/l og S-albumin ≥ 35g/dlt(6;14) t(11;14) TrisomierR-ISS1 ISS1 og normal LD og hverken del(17p), t(4;14) eller t(14;16)
Intermediær risikoISS2 Restent(4;14)R-ISS2
Resten
HøyrisikoISS3 β2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/lDel(17p) Gain 1q t(14;16) t(14;20)R-ISS3 ISS 3 + LD over referanseområdet eller tilstedeværelse av del(17p), t(4;14) eller t(14;16)LD > 2x øvre referansegrense Høyrisikoprofil på genekspresjonsanalyser Tidlig tilbakefall (< 12 md.) Ekstramedullær sykdom

Oversikt over behandlingsforløp

Det er sjelden nødvendig med behandling på vakttid. Det vanligste er å starte behandling samme uke som diagnosen stilles eller starten av uken etter. Å sette opp kontroll for eventuell oppstart av behandling for eksempel flere uker etter utredning, må anses som for lenge ved klar behandlingsindikasjon. Ved diagnose på bakgrunn av biomarkører (se diagnostiske kriterier) er graden av hast lavere. I noen akutte situasjoner (f.eks. akutt nyresvikt, alvorlig hyperkalsemi) startes behandling helst samme dag, men må noen ganger utsettes til dagen etterpå. Den eneste virkelige akutte situasjonen er truende tverrsnittslesjon. Da behandler man umiddelbart med steroider og stråling så raskt det lar seg gjøre.

Det er ved førstelinjebehandling flere alternative regimer å velge mellom, og Helsedirektoratet publiserer årlig et norsk handlingsprogram med oppdaterte anbefalinger. Alle regimer går i repeterende sykluser, og hver syklus varer 3 eller 4 uker. Man følger pasientenes tumormengde via M-komponenten og de frie lette kjedene etter hver syklus, for å evaluere om pasienten responderer på behandlingen. Hvis man ikke oppnår respons av behandlingen, har man det som kalles refraktær sykdom, og behandlingen bør endres som om det var et tilbakefall. Hvis man responderer, er det i de fleste tilfeller anbefalt kontinuerlig behandling. Det vil i praksis si at man behandler til pasienten får progresjon av sykdommen, ikke tolererer behandlingen, eller av andre grunner velger å ta behandlingspause. Det optimale for behandlingseffekten er kontinuerlig behandling, men dette må alltid vurderes opp mot pasientens livskvalitet og eventuelle egne ønsker om behandlingsfrie perioder. Tidligere har det i Norge og andre skandinaviske land vært vanlig å stanse ved «platåfase», altså at M-komponenten ikke synker på to sykluser. Vi vet imidlertid nå at platåfase ikke betyr at M-komponenten ikke synker videre, og at det ikke er noen evidens for å stanse behandling pga. platåfase. Det teoretiske og evidensbaserte grunnlaget for behandling til tilbakefall er derimot gradvis blitt større, og dette er dermed blitt vanlig også i Norge.

Uansett om man fortsetter behandling eller ikke, vil de aller fleste pasientene få tilbakefall. Tidligere definerte man tilbakefall som tilbakekomst av CRAB-kriterier (se under Klinisk presentasjon), men nye kriterier definerer nå biokjemisk tilbakefall (dvs. > 25 % økning av M-komponenten) som behandlingstrengende, fordi man tror langtidsprognosen blir bedre ved tidligere behandling.10 Det er ikke uvanlig at et pasientforløp inneholder 5–10 behandlingslinjer eller mer, og ved hvert tilbakefall må følgende hensyn tas med i vurderingen:

  • Behandlingen bør helst baseres på medikamenter pasienten ikke tidligere har fått, og om mulig med bytte av medikamentklasse fra den siste behandlingen. Hvis nødvendig kan det likevel i enkelte tilfeller være fornuftig å gjenbruke noe pasienten har fått før. Dette kan være kompliserte avgjørelser.
  • Man må ta hensyn til hvilke bivirkninger pasienten har og har hatt fra den foregående behandlingen.
  • Man bør tilstrebe tripletter (tre medikamenter) hvis man tror pasienten vil tåle det.
  • Man bør velge regimet med best dokumentasjon.

Med økende kompleksitet både i antall dokumenterte regimer og antall tilgjengelige medikamenter er det en pågående diskusjon om behandlingsvalg skal sentraliseres, for eksempel ved å involvere universitetssykehus når det startes behandling av lokalsykehuspasienter, både i førstelinje og ved tilbakefall, slik det er ved enkelte andre kreftsykdommer.
Uansett vil man etter et varierende antall behandlingsregimer hos mange pasienter etter hvert komme i en situasjon hvor enten pasienten ikke tåler mer behandling, eller sykdommen er så aggressiv at behandling enten ikke virker eller virker veldig kort tid. Det er i mange slike situasjoner viktig å innse at selv om det finnes behandlingsalternativer, så er det ikke alltid til pasientens beste å prøve alt. Dette er ofte vanskelige vurderinger.

Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)

HMAS er et behandlingsprinsipp mer enn en spesifikk behandling. Prinsippet er å gi en meget høy dose cellegift for å drepe så mange som mulig av kreftcellene, men dette vil samtidig mer eller mindre utradere den friske hematopoiesen. Løsningen på dette er å «høste stamceller» i forkant av behandlingen, oppbevare disse cellene vitalt nedfryst, og gi dem til pasienten når cellegiften er ute av kroppen. Pasientens infunderte stamceller vil så i løpet av en til to uker rekonstituere pasientens hematopoiese og immunforsvar. I denne perioden er pasienten inneliggende med feber og infeksjoner, og har også behov for transfusjon av blod og blodplater. Perioden kan være tøff for mange pasienter, og det er derfor en seleksjon av hvilke pasienter som tilbys dette. Det er ingen veldig skarp aldergrense, men det er uvanlig å tilby HMAS til pasienter over 70 år. Jo eldre pasienten er, jo bedre funksjonsstatus og mindre komorbiditet forlanges.

Man bruker å gi såkalt «induksjonsbehandling» før stamcellene høstes og høydosen gis. Induksjonsbehandlingen er ikke prinsipielt forskjellig fra behandling som gis til pasienter som ikke skal ha HMAS, men etter ca. 4 sykluser går man videre til høydosebehandlingen. En grunn til å gi denne forbehandlingen er at den kan startes umiddelbart, mens stamcellehøsting og høydosebehandlingen må planlegges. Man kommer derfor tidligere i gang, og dette er gunstig for pasientene, spesielt ved aggressiv og/eller mye sykdom. Det er nå god evidens for «vedlikeholdsbehandling» etter høydosebehandlingen, og alle pasienter anbefales nå dette. Vedlikeholdsbehandlingen består av at man blir stående på et enkeltmedikament på ubestemt tid, det vil si til progresjon av sykdommen. Se også diskusjonen om kontinuerlig behandling ovenfor. Det er også noe dokumentasjon for at enkelte grupper har nytte av en «konsoliderende behandling» etter høydosen, før vedlikeholdsbehandlingen, men foreløpig for svakt til at dette anses som standard. Konsoliderende behandling betyr å gi kombinasjonsregimer i 2–4 sykluser etter høydosen, gjerne inkludert medikamenter som ikke var gitt i induksjonsbehandlingen, og dette er nok viktigst for de som ikke oppnådde god respons etter høydosen.

Proteasomhemmere (PIs)

Proteasomhemmere medfører opphopning av «proteinsøppel» i cellene, som fører cellene inn i apoptose. Effekten er tilsynelatende bare til stede hos enkelte kreftsykdommer med celler som har stor proteinproduksjon. Bortezomib, som gis subkutant, er det mest etablerte virkningsstoffet i gruppen og er en del av de fleste førstelinjebehandlinger. Bortezomib er spesielt viktig hos pasienter med nyresvikt, da medikamentet kan gis i fulldose uavhengig av nyresvikt, og er også sentralt hos pasienter med enkelte former for høyrisikosykdom. Den mest problematiske bivirkningen er polynevropati, som kan være alvorlig, samt diaré og trombocytopeni. Man må også bruke profylakse mot herpes zoster. Carfilzomib, en «andre-generasjons» proteasomhemmer, er tilgjengelig fra første tilbakefall. Den er mer potent enn bortezomib, gir ikke nevropati, men må gis intravenøst, og man har sett økt frekvens av hjertehendelser, spesielt hos eldre pasienter. Ixazomib er peroralt, virker å ha mindre bivirkninger enn bortezomib, men kan gi nevropati. Den er ikke testet mot de andre proteasomhemmerne, og er foreløpig kun godt dokumentert fra første tilbakefall i kombinasjon med lenalidomid (se nedenfor). Data så langt tyder på at den kan være ekstra virksom mot høyrisikosykdom, og siden den er peroral vil den være et godt alternativ som vedlikeholdsbehandling hvis resultater fra slike pågående studier viser en tydelig gevinst.

Imider (Imids)

Imider har en kompleks virkningsmekanisme som ennå ikke er fullstendig forstått, og en diskusjon om denne faller utenfor denne tekstens intensjon. Medikamentet tar livet av myelomatoseceller og har også en effekt på enkelte andre kreftsykdommer, men har i tillegg helt åpenbart en immunstimulerende effekt, målbart på mange parametere. Hvorvidt denne immunstimulerende effekten er viktig for den kliniske effekten, er usikkert. Alle imider tas peroralt, ofte med en pause i løpet av syklusen, og alle skal medfølges av tromboseprofylakse. Thalidomid er det første medikamentet i denne klassen, men på grunn av betydelige bivirkninger og dårligere klinisk effekt er dette medikamentet lite i bruk nå. Den store fordelen med thalidomid er at det er meget lite benmargstoksisk, og kan derfor være et alternativ hos pasienter med lite benmargsreserver. Lenalidomid, derimot, er mye brukt, og er godt tolerert hos de fleste pasienter. Nøytropeni er dog relativt vanlig, spesielt i kombinasjon med alkylatorer, og mange andre bivirkninger er også til stede i mindre fraksjoner av pasientene. Lenalidomid har lenge vært det vanligste medikamentet å basere andrelinjebehandling på, men er nå del av nesten all førstelinjebehandling. Medikamentet må doseres lavere ved alvorlig nyresvikt. Etterfølgeren pomalidomid er foreløpig mindre testet og mindre brukt, men er mer potent enn lenalidomid og kan gis i fulldose uavhengig av nyresvikt. Pomalidomid brukes foreløpig bare hos pasienter som allerede har prøvd lenalidomid.

Alkylatorer11

Alkylatorer er tradisjonell cellegift som tar livet av celler i delingsfasen. Melfalan har vært det sentrale medikamentet i myelomatosebehandling helt siden 50-tallet, og det er først de siste årene at dens plass er blitt utfordret. I 2014 ble det for første gang publisert en førstelinjestudie der en arm uten alkylator hadde bedre overlevelse enn den med. Per i dag er alkylatorer en av flere tilgjengelige medikamentgrupper, men har bortsett fra for HMAS ikke lenger noen unik posisjon. Pasienter som ikke får høydosebehandling, vil ofte ikke få alkylatorer før mange andre midler har vært forsøkt. Et viktig poeng er at melfalan aldri må gis hvis man senere skal høste stamceller, da minsker sjansen for et godt resultat betydelig. Den høye dosen cellegift ved HMAS for myelomatose, inkluderer alltid melfalan. Bortsett fra ved HMAS gis melfalan som tabletter, og har med unntak av benmargstoksisitet lite bivirkninger. Benmargspåvirkningen er på den andre siden såpass sterk at langvarig behandling kan ødelegge muligheten for at den friske hematopoiesen noen gang kommer seg igjen. Melfalan brukes derfor aldri som vedlikeholdsbehandling, og man skal være forsiktig med gjentatt bruk. De to andre alkylatorene i bruk (cyklofosfamid og bendamustin) er mindre benmargstoksiske og derfor populære kombinasjonspartnere med mer eller mindre alle andre medikamentgrupper. Ingen av disse to har gode data fra fase-3-studier å vise til, og skyves derfor bakover i behandlingsrekkefølgen. Cyklofosfamid kan i lav dose brukes som kontinuerlig behandling, og har da også en immunstimulerende virkning. I 2020 ble en ny alkylator, melflufen, godkjent for bruk i USA. Melflufen er inaktivt, men frigjør melfalan intracellulært i celler med mye aminopeptidaser, som man ofte ser i kreftceller. Medikamentet er foreløpig godkjent for pasienter som har fått 4 tidligere behandlingslinjer.

Kortison

Et kortisonprodukt er med i alle kombinasjoner som er i bruk i dag. Alle studier der dette har vært testet ut har vist en tilleggsgevinst av kortison, og i nesten alle kombinasjoner nå er dette i form av dexamethason 40 mg en gang ukentlig, såkalt lavdose dexamethason. Hos eldre gis ofte 20 mg i stedet for 40 mg dexamethason. Per i dag er det bare ett regime i praktisk bruk som inneholder prednisolon.

CD38-antisfoffer

Antistoffer mot CD38 har fått en sentral plass i behandlingen av myelomatose, etter den første godkjenningen i 2016. Per i dag finnes det to medikamenter på markedet, daratumumab og isatuximab. Daratumumab er godkjent i flere kombinasjoner i førstelinje, og i flere kombinasjoner og som monoterapi ved tilbakefall. Isatuximab er foreløpig godkjent i to kombinasjoner, begge ved tilbakefall. Ut fra det vi vet i dag, er det lite forskjeller på medikamentene. Per i dag vil det være slik at man alltid vil velge en kombinasjon som inkluderer et av disse medikamentene i enhver behandling hos pasienter som tidligere ikke har forsøkt disse. Medikamentene gis subcutant eller intravenøst, og har en snill bivirkningsprofil bortsett fra forbigående infusjonsreaksjoner ved førstegangs administrering. En viss økning av nøytropeni og infeksjoner ser man også.

Andre behandlinger

Flere andre medikamentgrupper er på vei inn på markedet, og noen er allerede tilgjengelige. Fra 2015 ble panobinostat, en HDAC-hemmer, tilgjengelig for pasienter som har fått minst 2 tidligere behandlinger, og i 2016 ble antistoffet elotuzumab tilgjengelig for forskjellige kategorier av tilbakefall. Panobinostat gis sammen med bortezomib, men gir en god del toksisitet, spesielt slapphet, diaré og nevropati. Elotuzumab gir lite bivirkninger, er godt dokumentert ved tilbakefallsbehandling i kombinasjon med imider, men har liten effekt alene. Bruksområdet er således mer begrenset. I tillegg er cellegiften doxorubicin godkjent for bruk ved tilbakefall av myelomatose, men pga. toksisiteten er det sjelden den brukes. I 2020 ble det første medikamentet rettet mot overflateantigenet BCMA godkjent. Belantamab mafodotin er et konjugert antistoff, som bringer med seg en cellegift direkte til cellene den binder seg til. Medikamentet er godkjent for pasienter som har fått minst 4 tidligere behandlingslinjer, og har lite bivirkninger. Den viktigste er at en del pasienter får redusert syn, og disse må følges av øyelege. Synsreduksjonen er reversibel. Allogen (fra donor) stamcelletransplantasjon er en potensielt kurativ behandling for de fleste hematologiske maligniteter, der kurasjonen kommer av en immunreaksjon mot de maligne cellene. Ved myelomatose har resultatene imidlertid vært dårlige, og behandlingen har ingen etablert plass ved denne diagnosen for øyeblikket. For de sentrene som bruker dette, er den vanligste indikasjonen et aggressivt og tidlig tilbakefall etter HMAS-behandling i førstelinje hos unge og spreke pasienter, hvis man klarer å gi en god respons på en annen behandling først. Et siste tilskudd til behandlingen er venetoclax, en BCL-2-(protein kinase)hemmer. Dette medikamentet er godkjent for kronisk lymfatisk leukemi, og er under evaluering for pasienter med myelomatose og translokasjon 11;14. Tidlige data viser en betydelig effekt mot myelomatose av denne undergruppen, og dette kan bli den først målrettede behandlingen for myelomatose, hvor man velger behandling etter en biomarkør.12

Stråling

Myelomatose er en strålesensitiv sykdom, og lokal bestråling brukes i enkelte situasjoner. Stråling er førstevalget ved solitært plasmacytom hvis det ikke er indikasjon for systemisk behandling. Man bruker også stråling ved lokale tumores som gir plagsomme symptomer hvor man ikke ønsker eller ikke har tid til å vente på effekt av systemisk behandling, f.eks. ved truende tverrsnittsskade. I tillegg er det noen som bruker stråling i områder hvor osteolytiske lesjoner har gitt patologisk fraktur, uten at gevinsten av dette er godt dokumentert.

Behandling av skjelettsykdommen

Alle pasienter skal ha behandling med bisfosfonat for å forebygge skjeletthendelser. Bisfosfonatbehandling reverserer nedbrytning av ben, og kan også sammen med den tumorrettede behandlingen gjøre at nedbrutt ben delvis bygges opp igjen.13 Det er viktig å behandle alle pasienter, da også de uten synlige osteolytiske lesjoner på CT eller røntgen får en tilsvarende reduksjon i skjeletthendelser av bisfosfonatbehandlingen. Det best dokumenterte bisfosfonatet er zoledronsyre gitt månedlig i minst 2 år, og dette er derfor førstevalget. Pamidronatsyre er et alternativ ved dårlig toleranse. Det er indikasjoner på at zoledronsyre øker overlevelsen for myelomatosepasienter, uten at mekanismen bak dette er klarlagt. Zoledronsyre kan ikke gis ved alvorlig nyresvikt, og noen pasienter har subjektive bivirkninger av behandlingen. Man har sett patologiske frakturer pga. endret benstruktur, og osteonekrose i kjeven er en fryktet komplikasjon. Obligatorisk besøk hos tannlege før oppstart og god tannhygiene underveis fjerner deler av denne risikoen. Alle pasienter på bisfosfonater bør ha tilskudd av kalsium og vitamin D.

Det nyeste tilskuddet til denne delen av sykdomsbehandlingen er denosumab, et antistoff mot RANK-ligand (RANKL).14 RANKL stimulerer osteoklaster og er kraftig oppregulert ved myelomatose. En randomisert studie har vist at hemming av disse signalstoffene gir like god prevensjon av skjeletthendelser som zoledronsyre. Også ved denosumab ser man osteonekrose, kanskje også i litt høyere grad enn ved zoledronsyre, men til gjengjeld er ikke medikamentet skadelig for nyrene eller avhengig av nyrefunksjonen. Denosumab er derfor et godt alternativ til pasienter med dårlig nyrefunksjon. Det er foreløpig uklart hvor lenge man bør bruke denosumab, men i motsetning til zoledronsyre som lagres i benmassen til pasientene, forsvinner effekten av denosumab raskt når man stanser behandlingen, noe som tilsier at pasienten i hvert fall bør være i god sykdomsremisjon før dette blir aktuelt.

Responsevaluering og minimal restsykdom (MRD)10

Responsen på behandlingen er lettere å følge ved myelomatose enn ved de fleste andre kreftsykdommer. Dette skyldes at myelomatosecellene produserer og skiller ut både komplette immunglobuliner og oftest et overskudd av lette kjeder, og disse kan følges relativt enkelt ved elektroforese av serum og urin, og målemetoden i blod som heter Free Light Chains (FLC) (se diskusjon under «Forstadier og diagnostiske kriterier»). Det finnes internasjonalt anerkjente responskriterier som oppdateres av IMWG, og den siste konsensusen ble publisert i 2016. Kriteriene definerer kvantitativt hva som skal til av reduksjon i tumormarkører for å oppnå forskjellige grader av respons, fra minimal respons (MR), via partiell respons (PR) og til veldig god partiell respons (VGPR). Komplett respons (CR) oppnås når det er fravær av monoklonal komponent ved elektroforese og immunfiksasjon av både serum og urin, og det i tillegg er < 5 % plasmaceller i benmargen, gjerne bedømt ved utstryk av benmargsaspirat. Prognosen ved de forskjellige responsgradene er gradvis bedre med dypere responser, og av disse da best ved CR. Da de fleste med såkalt komplett respons likevel får tilbakefall, har man arbeidet med å lage responsgrader som måler en dypere respons. I 2011 ble derfor stringent komplett respons (sCR) innført, hvor det i tillegg til kriteriene for komplett respons skulle være helt fravær av klonale plasmaceller (gjerne målt ved benmargsbiopsi) sammen med normalisering av lettkjederatioen. sCR skilte ut en gruppe med enda bedre prognose, og har siden vært brukt som del av standard responsevaluering. I årene etter denne oppdateringen har man i økende grad fokusert på muligheten for å kurere enkelte pasienter med myelomatose, og da vi vet at man kan ha en betydelig mengde kreftceller igjen ved oppnådd sCR – kanskje cirka en milliard? – har det vært nødvendig å finne mer sensitive metoder for å måle gjenværende sykdom, det man kaller minimal restsykdom (MRD).

Minimal restsykdom (MRD)

Per i dag finnes det prinsipielt to måter å måle MRD på, den ene er fra benmargen, og den andre er radiologiske undersøkelser. Benmargen analyseres med mål om å kunne oppdage en kreftcelle blant 100 000 andre kjerneholdige celler. Hvis denne sensitiviteten oppnås, og undersøkelsen ikke påviser noen kreftceller, sier man at pasienten er MRD-negativ, og har da spesielt god prognose. Pasienter med CR har en bedre prognose enn pasienter med lavere responsgrader. Hvis man imidlertid fjerner de pasientene i CR-gruppen som er MRD-positive, finner man for det første en gruppe som har en betydelig bedre overlevelse enn de resterende. For det andre ser man at de gjenværende pasientene med CR ikke har noen bedre overlevelse enn pasienter uten CR. Det betyr at så lenge man ikke oppnår MRD-negativitet, har responsen mindre betydning, og desto viktigere blir det derfor å oppnå MRD-negativitet. Man har også sett at hvis man øker sensitiviteten til å finne 1 av 1 000 000 kreftceller, finner man en gruppe med ytterligere forbedret prognose, og de gjenværende MRD-negative pasientene som ikke oppnår dette, har prognose nesten på nivå med CR-pasientene. Dette betyr altså at det er den dype responsen vi er ute etter. Flere studier ser nå på om oppnåelse av MRD-negativitet bør brukes som inngang til enten intensivering av behandling hos pasienter som ikke har oppnådd dette, eller som de-intensivering av behandling hos pasienter som har oppnådd MRD-negativitet.
Det er per i dag to metoder som brukes til å analysere slik restsykdom fra benmargen. Den ene er en avansert form for flowcytometri, hvor man bruker 8 farger etter en standard protokoll (EuroFlow). Undersøkelsen kan etableres alle steder hvor man har flowcytometri og er ikke avhengig av at det er tatt en prøve ved diagnosetidspunkt. I Norge er denne tilgjengelig i Oslo og Trondheim. Den andre metoden er basert på sekvensering av den variable delen av immunglobulinet i den enkeltes sykdom. Den største fordelen med denne teknologien er at den er mer sensitiv. Det holder at den finner en celle for å påvise restsykdom, mens flowcytometri er nødt til å påvise en gruppe celler (10–20) for å være sikker på at det er kreftcellene den påviser. Den største ulempen er at dette per nå ikke gjøres i Norge og må sendes ut av landet til en betydelig kostnad. Det er også store utgifter forbundet med eventuelt å sette dette opp her, som uansett må gjøres i samarbeid med kommersielle aktører. Myelomatose er en sykdom som ikke er uniformt til stede i kroppens benmarg, illustrert av det engelske navnet for sykdommen «multiple» myeloma. Dette betyr at en benmargsprøve ikke nødvendigvis vil være representativ for den totale situasjonen, og man kan for eksempel få falskt negativ MRD. For å fange opp lokalisert sykdom er det derfor nødvendig med radiologiske undersøkelser, og PET-CT er per i dag den mest brukte teknologien. For myelomatose er det vanligvis FDG-PET som brukes, hvor man injiserer radioaktivt merket glukose som så tas opp i metabolsk hyperaktive celler, som myelomatose- celler ofte er. Dette kan så tas bilde av og man kan da se metabolsk aktive tumorer uavhengig av hvor i kroppen disse er. IMWGs responskriterier inneholder nå kategoriene Flow MRD-negativ, Sekvensering MRD-negativ og PET-negativ/MRD-negativ. Disse supplerer hverandre, og den aller beste prognosen er den som er vedvarende negative både i benmargsundersøkelser og med PET. I Norge brukes PET-CT for myelomatose hovedsakelig i Oslo.

Refusjonsordninger

De siste årene er det innført et system for kost-/nytteanalyser ved innføring av nye medikamenter i Norge. Legemiddelverket lager analysene, og Beslutningsforum tar avgjørelser om refusjon.

Et blikk inn i fremtiden

De siste årene har behandlingsmulighetene for myelomatose økt voldsomt. Fra 50-tallet til 90-tallet hadde man kun tradisjonell cellegift og kortison tilgjengelig. På starten av 2000-tallet kom så talidomid, lenalidomid og bortezomib. I 2013 kom pomalidomid og i 2014-2015 kom panobinostat, carfilzomib, ixazomib, elotuzumab og daratumumab. Senere har også melflufen, selinexor, belantamab og ide-cel kommet til. Per 2016 er det flere titalls nye og gamle medikamenter i studier for myelomatose, blant annet mange småmolekylære stoffer som hemmer signalsystemene i myelomatosecellene; venetoclax har vi nevnt tidligere. Manipulerte T-celler (CAR-T-celler) som har vist imponerende resultater for akutt lymfatisk leukemi, ser nå lovende ut også for myelomatose, og det samme gjelder bispesifikke antistoffer som aktiverer pasientens egne T-celler mot kreftcellene. Disse behandlingene med forskjellige målproteiner er nå i kliniske studier også i Norge. Med alle disse mulighetene er det naturlig at diskusjonen om kur av myelomatose er levende. Store deler av den økende dokumentasjonen som produseres, tyder på at mer intensiv behandling øker overlevelsen, og sannsynligvis også andelen som ikke får tilbakefall. Mange aspekter av behandlingen vil være nødvendige for å oppnå dette, og mye har allerede vært diskutert i dette kapittelet. Utviklingen fremover vil sannsynligvis gå i retning av mer intensiv behandling med flere medikamenter i kombinasjon, gjerne fire i førstelinje, endring av behandling hvis ikke god nok respons, og vedlikeholdsbehandling for å holde sykdommen under kontroll så lenge som mulig. Immunologisk baserte behandlinger vil trolig bli vanlig, og vil sannsynligvis kurere en signifikant andel av pasientene når disse gis tidlig i sykdommen.

En annen dimensjon er personlig tilpasset medisin, hvor man velger forskjellige medisiner eller kombinasjoner etter testing av den enkelte pasient. I Norge har man prosjekter med denne tilnærmingen, både basert på in vitro og in vivo screening av medikamenter på pasientens celler, og matematiske modeller som kan bidra til å foreta det beste valget for den enkelte pasient. I mellomtiden har OUS innført såkalte tumor boards hvor alle behandlingsvalg ved myelomatose diskuteres sammen i en gruppe. Myelomatose har blitt komplisert å behandle. Det er mange behandlingslinjer, med bruk av mange medikamenter og kombinasjoner. Det har blitt utfordrende for enkelt leger å ha en god oversikt for å ta behandlingsvalg på alene.



Referanser



  1. (http://eco.iarc.fr/eucan/)

  2. Prioriteringsmeldingen 2014

  3. Rajkumar et al, Lancet Oncology 2014

  4. Landgren et al. Blood 2009

  5. Kyle et al. NEJM 2007

  6. Handlingsprogram for maligne blodsykdommer, Helsedirektoratet 2021

  7. Kreftregisterets kvalitetsrapport for lymfoide maligniteter 2021

  8. Palumbo et al, JCO 2015

  9. Davies and Walker, Hemato 2022

  10. Kumar et al, Lancet Oncology 2016

  11. Schjesvold & Oriol, Cancers 2021

  12. Kaufman et al, AmJHematol 2021

  13. Morgan et al, Lancet, 2010

  14. Raje et al, Lancet Oncology 2018